诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

唐风渡鲸涛 真心鉴真情******

　　作者：吴为山（中国美术馆馆长）

　　有史以来，求法传法的中国僧人前赴后继，代代不穷。他们艰难跋涉于漫天黄沙、皑皑雪山，辗转漂流于碧波万顷、惊涛骇浪，用生命和信仰铺就了人类精神和文明交流互鉴的大道。东渡日本传法的唐代高僧鉴真，正是其中的代表。

鉴真像 吴为山/作

　　一

　　鉴真俗姓淳于，公元688年出生于江阳（今江苏扬州），14岁时出家，46岁成为一方宗主，持律授戒，名满天下。733年，日本僧人荣睿、普照僧慕名来到扬州大明寺，恭请鉴真赴日“为东海之导师”。

　　鉴真被日本僧人请法的真切意愿感动，慨然应邀，翌年初夏即欲启程，却因行动泄密未能成行。同年，鉴真率众再次举帆东航，惜渡船被风浪袭毁而迫返。其后第三、四次东渡又连遭失败。748年初冬，鉴真第五次东渡，竟被暴风从东海吹到海南岛。返途经过端州时，日本弟子荣睿病故。鉴真哀恸悲切，忧劳过度而致双目失明。眼前世界遁入黑暗，但鉴真不堕其志，传法之心弥笃，以一片精诚感化天地，终于第六次东渡成功，到达了日本九州。此时的鉴真已经66岁。

　　鉴真将唐代《四分律》和天台教义弘传于日本，为上至天皇下至众僧授戒，奠定了日本佛教的戒律和教法基础。由是起，日本始有正式律学传承。755年2月，鉴真进京（奈良）入东大寺。日本孝谦天皇下诏敕授其“传灯大法师”位，任命他为“大僧都”，统理僧佛事务。759年，鉴真率弟子在奈良建成日本律宗祖庭唐招提寺，后即于该寺设戒坛传律授戒。千余年间，唐招提寺遭遇地震等灾害无数，至今依然屹立，乃日本国宝。据《唐大和上东征传》记载，随鉴真赴日人员中，有专擅各行业的才俊。如精于琢玉者、精于雕塑者、精于镌碑者、精于建筑者、精于医药者，精通书画者亦不在少数。他们将唐代最先进的建筑、造像、医药、园艺等技术传入日本，成就了日本天平时代的精神文化屋脊——“天平之甍”。公元763年5月6日，鉴真于日本奈良面西坐化，享年76岁。鉴真圆寂后，中日两国很多官员、僧人、居士、文人都曾作诗称颂，其不朽之功绩为中日两国人民的友谊史册书写了灿烂的篇章。

　　二

　　2019年，时任日本驻华大使横井裕先生邀请我创作《鉴真像》雕塑，以推动中日文化交流，增进两国友谊。我本人表示，愿意向日本东京都捐赠。此事随即得到了日本驻华大使馆、日本外务省、东京都、中国驻日本大使馆以及东京中国文化中心的关注与支持。2022年3月，我与东京都知事小池百合子女士共同签署了雕塑捐赠协议，确定《鉴真像》于中日邦交正常化50周年在东京正式落成。

　　我曾经创作过不少高僧大德像，如开凿世界艺术之瑰宝云冈石窟的高僧昙曜；在南京雨花台设坛讲经说法而感得天雨赐花的云光法师；乐山大佛的第一代建造发起者海通法师；同样东渡扶桑传法弘道的隐元禅师；才华冠绝却责己綦严的弘一法师；笔墨纸砚因缘度人、慈悲广布的茗山法师、圆霖法师；兴办教育，慈善济世的真禅法师等。

　　鉴真与他们，既有相同亦有不同。

　　相同处，他们都是一种精神性存在。鉴真大师的身形，可塑造成一座山、一口钟、一方石，如浑金璞玉，清凉超尘，精严净妙，朴拙中见风骨，以无态备万态。

　　不同处，鉴真像有独特的个人样貌，也能折射特定的时代风神。先说时代风神。有唐一代，富庶繁华、热情开放、气度雍容、活力四射。城乡内外，宫廷上下，大街小巷，随处可见诗人、舞者、乐师、画家。泱泱中华，处处充满生机动感，以海纳百川的包容姿态透现着蓬勃旺盛的创造精神。如果用一种艺术技法、一种艺术风格来表现唐代，写意无疑是最合适的。因此，我决定用写意的手法与风格表现鉴真身上蕴涵的唐风。但同时，又有一对矛盾摆在了我面前。即：作为一位得道高僧，个人心性的“静”与时代风神的“动”应如何统一？我要做的，是动静有法。

　　鉴真是律宗大师，从戒律精神入手，最为合适。戒律的本质，不是呆板，而是活泼——让慈悲心活泼，帮助众生身心安乐。戒律，可让人得禅定。红尘泛舟，心在静中。安耐毁誉，八风不动。同为律宗大德的弘一法师曾说：“律己，宜带秋气；律人，须带春风。”鉴真授戒律人，亦如春风。塑其像，“风”可为审美意象，但前提是不能影响整体之“静”。于是，我为鉴真像设计了一个站立船头临海凭风的情境：面对大海风高浪急，大师收视反听，绝虑凝神，如如不动，飘起的宽大袖袍裹挟着浩荡唐风，仿佛海波扬帆，与如山、如钟、如石的岿然身体形成鲜明的对比。

　　但“风”之于鉴真，绝不仅限于形，更在神！此神，落实在人、在民族、在文化。鉴真是一位地道的中国高僧，长期浸淫于儒家“君子之德风”“风以动之，教以化之”等传统观念氛围，其与佛教体验人间忧苦的菩萨行相结合，使“风”既有现实情境，又有文化濡染，还有佛性真如之映现。此“风”虽动，却源于静，祥和安宁，一派生机，郁郁勃勃。而鉴真渡海的坚忍不拔，实为面对“风”却不改坦然、淡然和释然之境界——思忖向来萧瑟处，是非成败皆为空。这，便是我动静有法的入手处。

　　再说个人样貌。所幸鉴真大师竟有真实样貌传世！日本奈良的唐招提寺至今保存着千年之前制作的鉴真坐像。其弟子据师尊坐化后形象，用一种称为“干漆夹苎”的技法制成，而该技法也是由鉴真传至日本。我所创作的鉴真样貌，主要以此坐像为参考依据：高凸的山根下，鼻直而宽厚，与广额通连。慈眉如月，双瞳微闭，神态坚定。

　　整尊鉴真像，躯体雄健伟岸，衣褶单纯厚重，轮廓简约、劲健、洗练、明确。由上至下，没有丝毫混浊，似水银泻地，若顿悟般爽然决然。由下至上，宛攀山登峰，如恪守戒律，步步艰难却步步明确，通过真如本具的智慧而得大自在。于此，即便采用写意手法、写意风格，却在“写”中有意识地保持了一份定和静，如沧桑粗犷在岁月的风剥雨蚀中散尽火气，心正气和，默契于妙。

　　三

　　2022年7月20日上午，我所创作的这尊鉴真像永久立在了东京上野恩赐公园的不忍池畔。像高250cm，黄铜铸就。中国驻日本大使孔铉佑、东京都知事小池百合子女士、日本外务大臣政务官三宅伸吾等中日嘉宾共同为塑像揭幕。

　　上野公园始建于1873年，是东京的第一座公园。园中湖光山色，随处可见苍松翠柏，江户和明治时代的建筑古迹散落其间。除灵秀的风景外，上野公园之美，更在于厚重的历史人文积淀。东京国立博物馆、国立科学博物馆、东京都美术馆、国立西洋美术馆、东京文化会、上野之森美术馆等最重要的文化艺术场所皆云集于此。在这里，可以看到古今并置，体会历史文化的变迁，享受人间闲逸的美好。待到樱花烂漫时节，鉴真大师的道影将在公园中片片“绯红的轻云”映衬下，向世人讲述中日两国的千载友谊传承。

　　虽于日本传法十年，鉴真大师却从未亲眼见过日本风景。这一次，他走出寺院禅堂，观照着眼前的无边风月与人伦万象。诚然，在大师的法眼中，滔滔浊浪，禅心云水，本非二相，空色一如。而即便洞明世相因缘，他亦始终对众生抱有深情，对万物心怀悲悯，坚定地引领其同升佛国——恰如“不忍池”之名的殊胜。

　　不忍池，其名称由来众说纷纭，不一而足。但在东方文化中，不忍二字别有深意。当年，佛陀证道后，正是因不忍众生沉沦，不忍众生受苦，不忍众生无明，不忍放弃才住世传法。当年，鉴真大师心怀不忍，才排除万难，鲸涛千里传梵典，不仅点燃了如来教法的明灯，也点燃了自心的明灯，更点燃了此岸、彼岸、今生、后世无数人的心灵之灯。不忍，即菩提，即仁心，即良知。

　　七月，正值莲花盛开。不忍池中碧波潋滟，荷叶田田，无数莲花接天映日，香远益清，亭亭净植。莲花是佛教圣物，乃“污”和“净”的统一，喻示出世与入世的并行。在生命怒放的季节，鉴真像立于池畔，背倚莲花净土，面对滚滚红尘。此幕场景，可谓机缘偶合，亦为随缘应化，不正是鉴真大师不耽禅悦清净，以舍我其谁的大无畏勇气跃入尘世而利益众生的象征吗？瞻仰其自若的丰姿，感受其如缕的气息，世人仿佛听闻经诵梵呗、晨钟暮鼓依稀传来，不禁于畋猎恣情的尘寰喧嚣中放缓心驰的脚步。

　　青山一道同云雨，明月何曾是两乡。中国和日本人民曾以信念和智慧架起友谊的桥梁。今天，鉴真大师再次东渡，依然能够隔海相望欣同风。这位两国千年缘分的见证者，沐浴着时代之清风，撒播着和平之新绿，必将再次唤醒性灵淤塞者。

　　《光明日报》（ 2022年12月23日 16版）